310 Չժանգոտվող պողպատից մազանոթային կծիկի խողովակի քիմիական բաղադրիչ, դիստրոֆին գլիկոպրոտեինային համալիրների դերը մկանային բջիջների մեխանոփոխադրման մեջ

Շնորհակալություն Nature.com այցելելու համար:Դուք օգտագործում եք զննարկչի տարբերակ՝ CSS-ի սահմանափակ աջակցությամբ:Լավագույն փորձի համար խորհուրդ ենք տալիս օգտագործել թարմացված դիտարկիչ (կամ անջատել Համատեղելիության ռեժիմը Internet Explorer-ում):Բացի այդ, շարունակական աջակցություն ապահովելու համար մենք կայքը ցուցադրում ենք առանց ոճերի և JavaScript-ի:
Սլայդերներ, որոնք ցույց են տալիս երեք հոդված յուրաքանչյուր սլայդում:Օգտագործեք հետևի և հաջորդ կոճակները՝ սլայդների միջով շարժվելու համար, կամ սլայդ կարգավորիչի կոճակները վերջում՝ յուրաքանչյուր սլայդով շարժվելու համար:

310 Չժանգոտվող պողպատից մազանոթային կծիկ խողովակների մատակարարներ

Դիստրոֆինը կմախքի մկանների և կարդիոմիոցիտների դիստրոֆին-գլիկոպրոտեին համալիրի (DGC) հիմնական սպիտակուցն է:Դիստրոֆինը կապում է ակտինի ցիտոկմախքը արտաբջջային մատրիցին (ECM):Արտբջջային մատրիցայի և ներբջջային ցիտոկմախքի միջև կապի խզումը կարող է կործանարար հետևանքներ ունենալ կմախքի մկանային բջիջների հոմեոստազի վրա՝ հանգեցնելով մի շարք մկանային դիստրոֆիայի։Բացի այդ, ֆունկցիոնալ DGC-ների կորուստը հանգեցնում է առաջադեմ ընդլայնված կարդիոմիոպաթիայի և վաղաժամ մահվան:Դիստրոֆինը գործում է որպես մոլեկուլային զսպանակ, իսկ DHA-ն առանցքային դեր է խաղում սարկոլեմայի ամբողջականության պահպանման գործում:Ավելին, կուտակվում են ապացույցներ, որոնք կապում են DGC-ն մեխանիկական ազդանշանների հետ, թեև այս դերը դեռևս վատ է հասկացվում:Այս վերանայման հոդվածը նպատակ ունի ժամանակակից պատկերացում կազմել DGC-ների և դրանց դերի մասին մեխանոփոխադրման մեջ:Մենք նախ քննարկում ենք մկանային բջիջների մեխանիկայի և ֆունկցիայի միջև բարդ հարաբերությունները, այնուհետև վերանայում ենք վերջին հետազոտությունները դիստրոֆին գլիկոպրոտեինային համալիրի դերի վերաբերյալ մեխանոփոխադրման և մկանային բջիջների կենսամեխանիկական ամբողջականության պահպանման գործում:Վերջապես, մենք վերանայում ենք ընթացիկ գրականությունը՝ հասկանալու համար, թե ինչպես է DGC ազդանշանը հատվում մեխանիկական ազդանշանային ուղիների հետ՝ ընդգծելու ապագա միջամտության հնարավոր կետերը՝ հատուկ ուշադրություն դարձնելով կարդիոմիոպաթիայի վրա:
Բջիջները մշտական ​​հաղորդակցության մեջ են իրենց միկրոմիջավայրի հետ, և նրանց միջև երկկողմանի երկխոսությունն անհրաժեշտ է բիոմեխանիկական տեղեկատվության մեկնաբանման և ինտեգրման համար:Բիոմեխանիկան վերահսկում է հիմնական հետագա իրադարձությունները (օրինակ՝ ցիտոկմախքի վերադասավորումները)՝ վերահսկելով ընդհանուր բջջային ֆենոտիպը տարածության և ժամանակի մեջ:Կարդիոմիոցիտների այս գործընթացում կենտրոնական տեղն է զբաղեցնում ափամերձ շրջանը, այն շրջանը, որտեղ սարկոլեման միանում է ինտեգրին-տալին-վինկուլին և դիստրոֆին-գլիկոպրոտեին (DGC) համալիրներից կազմված սարկոմերին:Կցված ներբջջային ցիտոկմախքին՝ այս դիսկրետ կիզակետային կպչումները (FAs) տարածում են կենսամեխանիկական և կենսաքիմիական բջջային փոփոխությունների կասկադ, որոնք վերահսկում են տարբերակումը, տարածումը, օրգանոգենեզը, միգրացիան, հիվանդության առաջընթացը և այլն:Կենսամեխանիկական ուժերի փոխակերպումը կենսաքիմիական և/կամ (էպի)գենետիկական փոփոխությունների հայտնի է որպես մեխանոփոխադրում1:
Ինտեգրինի տրանսմեմբրանային ընկալիչ 2-ը վաղուց հայտնի էր, որ խարսխում է արտաբջջային մատրիցը բջիջներում և միջնորդում է ինչպես ներքին, այնպես էլ արտաքին ազդանշանները:Ինտեգրիններին զուգահեռ, DGC-ները կապում են ECM-ը ցիտոկմախքի հետ՝ հաստատելով բջջի արտաքին և ներսի միջև կրիտիկական կապ3:Ամբողջական դիստրոֆինը (Dp427) հիմնականում արտահայտվում է սրտի և կմախքի մկաններում, բայց նկատվում է նաև կենտրոնական նյարդային համակարգի հյուսվածքներում, ներառյալ ցանցաթաղանթը և Պուրկինյեի հյուսվածքը4:Ենթադրվում է, որ ինտեգրինների և DGC-ի մուտացիաները մկանային դիստրոֆիայի և առաջադեմ ընդլայնված կարդիոմիոպաթիայի (DCM) պատճառ են (Աղյուսակ 1)5,6:Մասնավորապես, DMD մուտացիաները, որոնք կոդավորում են կենտրոնական դիստրոֆին սպիտակուցի DGC-ները, առաջացնում են Դյուշենի մկանային դիստրոֆիա (DMD)7:DGC-ն կազմված է մի քանի ենթահամալիրներից, ներառյալ α- և β-դիստրոգլիկան (α/β-DG), սարկոգլիկան-սարկոսպան, սինտրոֆին և դիստրոֆին8:
Դիստրոֆինը բջջակմախքի սպիտակուց է, որը կոդավորված է DMD-ով (Xp21.1-Xp22), որը կենտրոնական դեր է խաղում DGC-ի պահպանման գործում:DGC-ն պահպանում է սարկոլեմայի ամբողջականությունը՝ շերտավոր մկանային հյուսվածքի պլազմային թաղանթը։Դիստրոֆինն ավելի է թուլացնում կծկման հետևանքով առաջացած վնասը՝ հանդես գալով որպես մոլեկուլային զսպանակ և մոլեկուլային փայտամած9,10:Ամբողջական երկարությամբ դիստրոֆինն ունի 427 կԴա մոլեկուլային քաշ, այնուամենայնիվ, DMD-ի բազմաթիվ ներքին խթանիչների շնորհիվ կան մի քանի բնական կտրված իզոֆորմներ, այդ թվում՝ Dp7111:
Ապացուցված է, որ օժանդակ սպիտակուցները տեղայնացված են դիստրոֆինին, ներառյալ իրական մեխանոփոխարկիչները, ինչպիսիք են նեյրոնային ազոտային օքսիդի սինթազը (nNOS), Yes-ի հետ կապված սպիտակուցը (YAP) և կավեոլին-3, այդպիսով ներկայացնելով բջջային ազդանշանի կարևոր բաղադրիչները:Միացություններ 12, 13, 14: Ի լրումն սոսնձման, բջջային մեխանիզմի, որը կապված է ինտեգրինների և դրանց ներքևի թիրախների կողմից ձևավորված բջիջների և մատրիցայի փոխազդեցության հետ, այս երկու համալիրները ներկայացնում են միջերեսը բջջի «ներսի» և «դրսի» միջև: .Այս կիզակետային սոսնձումները աննորմալ ոչնչացումից պաշտպանելը չափազանց կարևոր է բջիջների վարքի և գոյատևման համար:Բացի այդ, տվյալները հաստատում են, որ դիստրոֆինը մոդուլատոր է մեխանիկական իոնային ալիքների, ներառյալ ձգվող ակտիվացված ալիքները, հատկապես L-տիպի Ca2+ ալիքները և TRPC 15 ալիքները:
Չնայած դիստրոֆինը կարևոր է գծավոր մկանային բջիջների հոմեոստատիկ ֆունկցիայի համար, ճշգրիտ օժանդակ մեխանիզմներն ավելի քիչ պարզ են, հատկապես դիստրոֆինի դերը և որպես մեխանոսենսոր և մեխանիկական պաշտպան գործելու նրա կարողությունը:Դիստրոֆինի կորստի պատճառով առաջացել են մի քանի անպատասխան հարցեր, այդ թվում՝ մեխանիկական զգայուն սպիտակուցները, ինչպիսիք են YAP-ը և AMPK-ն, սխալ տեղակայված են սարկոլեմայի վրա;Կա՞ն ինտեգրինների հետ շփոթություն, հանգամանքներ, որոնք կարող են հանգեցնել աննորմալ մեխանոփոխանցման:Այս բոլոր հատկանիշները կարող են նպաստել DCM-ի ծանր ֆենոտիպին, որը դիտվում է DMD-ով հիվանդների մոտ:
Բացի այդ, բջջային բիոմեխանիկայի փոփոխությունների կապը DMD-ի ընդհանուր ֆենոտիպի հետ ունի կարևոր կլինիկական հետևանքներ:DMD-ն X-կապակցված մկանային դիստրոֆիա է, որը ազդում է 1:3500-5000 տղամարդկանց վրա, որը բնութագրվում է շարժունակության վաղ կորստով (<5 տարի) և առաջադեմ DCM-ով զգալիորեն ավելի վատ կանխատեսմամբ, քան այլ էթոլոգիաների DCM-ն16,17,18:
Դիստրոֆինի կորստի բիոմեխանիկան ամբողջությամբ նկարագրված չէ, և այստեղ մենք վերանայում ենք այն ապացույցները, որոնք հաստատում են այն գաղափարը, որ դիստրոֆինն իսկապես խաղում է մեխանոպաշտպանիչ դեր, այսինքն՝ պահպանում է սարկոլեմայի ամբողջականությունը և կարևոր է մեխանոփոխանցման մեջ:Բացի այդ, մենք վերանայեցինք ապացույցները, որոնք ենթադրում են ինտեգրինների հետ կարևոր փոխհարաբերություններ, որոնք հատուկ կապում են α7β1D լամինինը գծավոր մկանային բջիջներում:
Ներդրումները և ջնջումները պատասխանատու են DMD-ի մեծ թվով մուտացիաների համար, ընդ որում մուտացիաների 72%-ը պայմանավորված է նման մուտացիաներով19:Կլինիկական առումով, DMD-ն դրսևորվում է մանկական տարիքում (≤5 տարեկան) հիպոթենզիայով, դրական Գոուերի նշանով, տարիքային փոփոխությունների հետաձգված առաջընթացով, մտավոր հետամնացությամբ և կմախքի մկանների ատրոֆիայով:Շնչառական խանգարումը պատմականորեն եղել է DMD հիվանդների մահվան հիմնական պատճառը, սակայն բարելավված օժանդակ խնամքը (կորտիկոստերոիդներ, շարունակական դրական շնչուղիների ճնշում) այս հիվանդների մոտ մեծացրել է կյանքի սպասվող տեւողությունը, և 1990 թվականից հետո ծնված DMD հիվանդների միջին տարիքը 28.1 տարեկան է20,21: ..Այնուամենայնիվ, քանի որ հիվանդի գոյատևումը մեծանում է, առաջադեմ DCM-ի կանխատեսումը զգալիորեն ավելի վատ է, քան մյուս կարդիոմիոպաթիաները16, ինչը հանգեցնում է վերջին փուլի սրտի անբավարարության, որը ներկայումս հանդիսանում է մահվան հիմնական պատճառը, որը կազմում է DMD մահերի մոտավորապես 50%-ը17,18:
Պրոգրեսիվ DCM-ն բնութագրվում է ձախ փորոքի լայնացման և համապատասխանության ավելացմամբ, փորոքի նոսրացումով, ֆիբրոճարպային ինֆիլտրացիայի ավելացմամբ, սիստոլիկ ֆունկցիայի նվազմամբ և առիթմիայի հաճախականության ավելացմամբ:DCM-ի աստիճանը DMD-ով հիվանդների մոտ գրեթե համընդհանուր է ուշ պատանեկության շրջանում (90%-ից մինչև 18 տարեկան), սակայն առկա է հիվանդների մոտավորապես 59%-ի մոտ մինչև 10 տարեկան8,22:Այս խնդրի լուծումը շատ կարևոր է, քանի որ ձախ փորոքի արտամղման մասնաբաժինը անշեղորեն նվազում է տարեկան 1,6%-ով23:
Սրտի առիթմիաները հաճախ հանդիպում են DMD-ով հիվանդների մոտ, հատկապես սինուսային տախիկարդիա և փորոքային տախիկարդիա, և հանդիսանում են սրտի հանկարծակի մահվան պատճառ22:Առիթմիաները մանրաթելային ճարպային ինֆիլտրացիայի արդյունք են, հատկապես ենթաբազալ ձախ փորոքում, որը խաթարում է վերադարձի շղթան, ինչպես նաև [Ca2+]i մշակման դիսֆունկցիան և իոնային ալիքների դիսֆունկցիան24,25:Սրտի կլինիկական դրսևորման ճանաչումը կարևոր է, քանի որ վաղ բուժման ռազմավարությունները կարող են հետաձգել ծանր DCM-ի առաջացումը:
Սրտի դիսֆունկցիայի և կմախքային մկանների հիվանդացության բուժման կարևորությունը ցույց է տրված մի հետաքրքիր ուսումնասիրության մեջ, որն օգտագործել է DMD-ի մկնիկի մոդելը, որը կոչվում է mdx26՝ ուսումնասիրելու կմախքային մկանային հյուսվածքի բարելավման ազդեցությունները՝ առանց DMD-ում առկա սրտի հիմքում ընկած խնդիրների լուծմանը:Այստեղ հեղինակները ցույց են տվել պարադոքսալ 5 անգամ սրտի դիսֆունկցիայի աճ՝ կմախքի մկանների բարելավումից հետո, և մկների մոտ նկատվել է արտամղման ֆրակցիայի զգալի նվազում26:Կմախքի մկանների բարելավված գործառույթը թույլ է տալիս ավելի բարձր ֆիզիկական ակտիվությամբ սրտամկանի վրա ավելի մեծ լարում առաջացնել՝ դարձնելով այն ավելի ենթակա ընդհանուր դիսֆունկցիայի:Սա ընդգծում է DMD-ով հիվանդներին ընդհանրապես բուժելու կարևորությունը և զգուշացնում է միայն կմախքային մկանային թերապիայի դեմ:
DGC-ները կատարում են մի քանի լրացուցիչ գործառույթներ, մասնավորապես՝ ապահովում են սարկոլեմային կառուցվածքային կայունություն, դառնում են մոլեկուլային լաստակ, որը հանդես է գալիս որպես ազդանշանային օղակ, կարգավորում է մեխանիկական զգայուն իոնային ալիքները, ափամերձ մեխանոփոխադրման միջուկը և մասնակցում է կողային ուժի փոխանցմանը տարածաշրջանում: կողիկներ (նկ. 1բ):.Դիստրոֆինը կենտրոնական դեր է խաղում այս ունակության մեջ, և բազմաթիվ ներքին խթանիչների առկայության պատճառով կան մի քանի տարբեր իզոֆորմներ, որոնցից յուրաքանչյուրը տարբեր դեր է խաղում տարբեր հյուսվածքներում:Դիստրոֆինի տարբեր իզոֆորմների դիֆերենցիալ հյուսվածքային արտահայտությունը հաստատում է այն գաղափարը, որ յուրաքանչյուր իզոֆորմ տարբեր դեր է խաղում:Օրինակ, սրտի հյուսվածքն արտահայտում է դիստրոֆինի ամբողջ երկարությունը (Dp427m), ինչպես նաև ավելի կարճ Dp71m իզոֆորմը, մինչդեռ կմախքի հյուսվածքն արտահայտում է երկուսից միայն առաջինը:Յուրաքանչյուր ենթատեսակի դերի դիտարկումը կարող է բացահայտել ոչ միայն նրա ֆիզիոլոգիական ֆունկցիան, այլև մկանային դիստրոֆիայի պաթոգենեզը։
Ամբողջական դիստրոֆինի (Dp427m) և ավելի փոքր, կտրված Dp71 իզոֆորմի սխեմատիկ ներկայացում:Դիստրոֆինն ունի 24 սպեկտրինային կրկնություններ, որոնք բաժանված են չորս օղակներով, ինչպես նաև ակտին կապող տիրույթ (ABD), ցիստեինով հարուստ (CR) տիրույթ և C-տերմինալ (CT):Բացահայտվել են հիմնական կապող գործընկերները, ներառյալ միկրոխողովակները (MTs) և սարկոլեման:Կան Dp71-ի բազմաթիվ իզոֆորմներ, Dp71m-ը վերաբերում է մկանային հյուսվածքին, իսկ Dp71b-ը՝ նյարդային հյուսվածքի իզոֆորմին:Մասնավորապես, Dp71f-ը վերաբերում է նեյրոնների ցիտոպլազմային իզոֆորմին:բ Դիստրոֆին-գլիկոպրոտեինային համալիրը (DHA) գտնվում է սարկոլեմայում որպես ամբողջություն:Կենսամեխանիկական ուժերը փոխվում են ECM-ի և F-actin-ի միջև:Ուշադրություն դարձրեք DGC-ների և ինտեգրինի կպչունության միջև հնարավոր փոխհարաբերություններին, Dp71-ը կարող է դեր խաղալ կիզակետային սոսնձման մեջ:Ստեղծվել է Biorender.com-ով:
DMD-ն ամենատարածված մկանային դիստրոֆիան է և առաջանում է DMD-ի մուտացիաներով:Այնուամենայնիվ, հակադիստրոֆինի դերի մեր ներկայիս ըմբռնումը լիովին գնահատելու համար կարևոր է այն դնել DGC-ի համատեքստում որպես ամբողջություն:Այսպիսով, մյուս բաղկացուցիչ սպիտակուցները հակիրճ նկարագրված կլինեն:DGC-ի սպիտակուցային բաղադրությունը սկսեց ուսումնասիրվել 1980-ականների վերջին՝ հատուկ ուշադրություն դարձնելով դիստրոֆինին:Koenig27,28, Hoffman29 և Ervasti30-ը կարևոր բացահայտում արեցին՝ բացահայտելով դիստրոֆինը՝ 427 կԴա կշռող սպիտակուցը գծավոր մկաններում31:
Հետագայում, ցույց տվեցին, որ այլ ենթահամալիրներ կապված են դիստրոֆինի հետ, ներառյալ սարկոգլիկանը, տրանսսինը, դիստրոֆինի ենթահամալիրը, դիսբրևինը և սինտրոֆինները8, որոնք միասին կազմում են ներկայիս DGC մոդելը:Այս բաժինը նախ կտարածի ապացույցները DGC-ի դերի վերաբերյալ մեխանոսենսորային ընկալման մեջ՝ միաժամանակ մանրամասն ուսումնասիրելով առանձին բաղադրիչները:
Զոլավոր մկանային հյուսվածքում առկա դիստրոֆինի լրիվ երկարությամբ իզոֆորմը Dp427m է (օրինակ՝ «մ» մկանների համար՝ այն ուղեղից տարբերելու համար) և մեծ ձողաձև սպիտակուց է՝ չորս ֆունկցիոնալ տիրույթով, որը գտնվում է կարդիոմիոցիտային սարկոլեմայի տակ, հատկապես ծովափնյա հատվածում։ 29, 32. Dp427m-ը, որը կոդավորված է Xp21.1-ի DMD գենով, բաղկացած է 79 էկզոնից, որոնք առաջացել են 2,2 մեգաբազներում և, հետևաբար, ամենամեծ գենն է մեր գենոմում8:
DMD-ում մի քանի ներքին խթանիչներ արտադրում են բազմաթիվ կտրված դիստրոֆինի իզոֆորմներ, որոնցից մի քանիսը հատուկ են հյուսվածքին:Dp427m-ի համեմատ, Dp71m-ը զգալիորեն կրճատված է և չունի սպեկտրինի կրկնվող տիրույթ կամ N-տերմինալ ABD տիրույթ:Այնուամենայնիվ, Dp71m-ը պահպանում է C-տերմինալ կապող կառուցվածքը:Կարդիոմիոցիտներում Dp71m-ի դերը պարզ չէ, բայց ցույց է տրվել, որ այն տեղայնացվում է T խողովակներում, ինչը ենթադրում է, որ այն կարող է օգնել կարգավորել գրգռում-կծկման զուգավորումը 33,34,35:Մեր տեղեկություններով, Dp71m-ի վերջերս հայտնաբերումը սրտի հյուսվածքում քիչ ուշադրություն է դարձրել, սակայն որոշ ուսումնասիրություններ ցույց են տալիս, որ այն կապված է ձգվող ակտիվացված իոնային ուղիների հետ, և Մասուբուչին առաջարկել է, որ այն կարող է դեր խաղալ nNOS33-ի կարգավորման գործում:, 36. Դրանով Dp71-ը զգալի ուշադրության է արժանացել նեյրոֆիզիոլոգիայի և թրոմբոցիտների հետազոտության մեջ, ոլորտներ, որոնք կարող են պատկերացում կազմել կարդիոմիոցիտների դերի մասին37,38,39:
Նյարդային հյուսվածքում Dp71b իզոֆորմը գերակշռում է արտահայտված՝ 14 իզոֆորմներով38:Ապացուցված է, որ Dp71b-ի՝ կենտրոնական նյարդային համակարգի ակվապորին 4 և Kir4.1 կալիումի ալիքների կարևոր կարգավորիչի ջնջումը փոխում է արյունաուղեղային պատնեշի թափանցելիությունը40:Հաշվի առնելով Dp71b-ի դերը իոնային ալիքների կարգավորման մեջ, Dp71m-ը կարող է նման դեր խաղալ կարդիոմիոցիտներում:
DGC-ի առկայությունը ափամերձ գանգլիաներում անմիջապես ցույց է տալիս դերը մեխանոփոխադրման մեջ, և, իրոք, ցույց է տրվել, որ այն համատեղ տեղայնացվում է ինտեգրին-տալին-վինկուլին համալիրների հետ 41:Ավելին, հաշվի առնելով, որ ափամերձ հատվածը լայնակի մեխանոփոխանցման կենտրոն է, Dp427m-ի տեղայնացումը այստեղ կարևորում է նրա դերը բջիջները կծկման հետևանքով առաջացած վնասից պաշտպանելու գործում:Ավելին, Dp427m-ը փոխազդում է ակտինի և միկրոխողովակային ցիտոկմախքի հետ՝ դրանով իսկ ավարտելով ներբջջային միջավայրի և արտաբջջային մատրիցայի միջև կապը:
Ակտին-կապող տիրույթ 1 (ABD1) պարունակող N-տերմինալը բաղկացած է երկու կալմոդուլինի հոմոլոգիայի տիրույթներից (CH), որոնք անհրաժեշտ են F-ակտինի հետ փոխազդեցության և γ-ակտինի իզոֆորմը սարկոլեմային42,43 ամրացնելու համար:Դիստրոֆինը կարող է նպաստել կարդիոմիոցիտների ընդհանուր մածուցիկությանը՝ կցվելով ենթասարկոլեմային ցիտոկմախքին, և դրա տեղայնացումը կողային գանգլիաներում նպաստում է նրա ներգրավվածությանը մեխանոփոխանցմանը, ինչպես նաև մեխանոպաշտպանությանը44,45:
Կենտրոնական միջուկային տիրույթը բաղկացած է 24 սպեկտրինանման կրկնվող սպիտակուցներից, որոնցից յուրաքանչյուրը մոտավորապես 100 ամինաթթու մնացորդ ունի:Սպեկտրինի կրկնությունները ցրված են չորս կախովի տիրույթներով, ինչը սպիտակուցին տալիս է ճկունություն և ընդարձակման բարձր աստիճան:Դիստրոֆին սպեկտրինի կրկնությունները կարող են բացվել ուժերի ֆիզիոլոգիական տիրույթում (15-30 pN), որը տարածվում է 21 նմ-ից մինչև 84 նմ, ուժեր, որոնք հասանելի են միոզինի կծկման համար 46:Սպեկտրինի կրկնվող տիրույթի այս առանձնահատկությունները թույլ են տալիս դիստրոֆինին գործել որպես մոլեկուլային ցնցող կլանիչ:
Dp427m-ի կենտրոնական ձողը ապահովում է դրա տեղայնացումը սարկոլեմայում, մասնավորապես, ֆոսֆատիդիլսերին 47,48-ի հետ հիդրոֆոբ և էլեկտրաստատիկ փոխազդեցությունների միջոցով:Հետաքրքիր է, որ դիստրոֆինի կենտրոնական միջուկը տարբեր կերպ է փոխազդում սարկոլեմա ֆոսֆոլիպիդների հետ կմախքի և սրտի հյուսվածքներում, ինչը, հնարավոր է, արտացոլում է տարբեր զսպանակային օրինաչափություններ:կրիտիկական, մինչդեռ կմախքի մկանները նույնպես կապված են R10-R1249-ի հետ:
Գ-ակտինի ցիտոկմախքին կապվելու համար պահանջվում է ABD2 սպեկտրին կրկնվող 11-17 շրջան, որը բաղկացած է հիմնական ամինաթթուների մնացորդներից և տարբերվում է F-ակտին կապող CH տիրույթից:Միկրոխողովակները ուղղակիորեն փոխազդում են դիստրոֆինի առանցքային տիրույթի հետ, այս փոխազդեցությունը պահանջում է սպեկտրինի կրկնությունների մնացորդներ 4-15 և 20-23, իսկ ankyrin B-ի առկայությունը պահանջվում է այս տեղամասում միկրոխողովակների ձևավորումը կանխելու համար:Խողովակները բացակայում են 50,51,52:Ապացուցված է, որ միկրոխողովակների և դիստրոֆինի միջև բացը սրում է DMD պաթոլոգիան՝ մեծացնելով թթվածնի ռեակտիվ տեսակները (X-ROS):
CR տիրույթը ankyrin B-ի միջոցով մեկ այլ խարիսխ է սարկոլեմալ ֆոսֆոլիպիդների համար52:Ankyrin-B-ն և ankyrin-G-ն անհրաժեշտ են դիստրոֆին/DGC-ի կողոսկրերի տեղայնացման համար, և դրանց բացակայությունը հանգեցնում է DGC52-ի ցրված սարկոլեմային ձևի:
CR տիրույթը պարունակում է WW կապող տիրույթ, որն ուղղակիորեն փոխազդում է β-DG-ի PPxY կապող մոտիվի հետ:Դիստրոֆին-գլիկան համալիրին միանալով՝ դիստրոֆինն ավարտում է կապը բջջի ներսի և դրսի միջև54:Այս կապը չափազանց կարևոր է գծավոր մկանների համար, ինչի մասին է վկայում այն ​​փաստը, որ ECM-ի և բջջի ինտերիերի միջև կապի խախտումը հանգեցնում է կյանքը սահմանափակող մկանային դիստրոֆիայի:
Վերջապես, CT տիրույթը խիստ պահպանված շրջան է, որը կազմում է ոլորված պարույր և կարևոր նշանակություն ունի α-դիստրոբրևինի և α1-,β1-սինտրոֆինների հետ կապվելու համար55,56:α-դիստրոբրևինը կապվում է դիստրոֆինի CT տիրույթին և լրացուցիչ դիմադրություն է ապահովում սարկոլեմայի դիստրոֆինի նկատմամբ57:
Սաղմի և պտղի զարգացման ընթացքում Ուտրոֆինը լայնորեն արտահայտված է տարբեր հյուսվածքներում, ներառյալ էնդոթելային բջիջներում, նյարդային հյուսվածքներում և գծավոր մկանային հյուսվածքներում58:Ուտրոֆինն արտահայտվում է UTRN-ով, որը գտնվում է 6q քրոմոսոմի վրա և հանդիսանում է դիստրոֆինի ավտոլոգ՝ 80% սպիտակուցային հոմոլոգիայով։Զարգացման ընթացքում ուտրոֆինը տեղայնացված է սարկոլեմայում, բայց զգալիորեն ճնշվում է հետծննդյան գծավոր մկանային հյուսվածքում, որտեղ այն փոխարինվում է դիստրոֆինով:Ծնվելուց հետո ուտրոֆինի տեղայնացումը սահմանափակվում է ջլերով և կմախքի մկանների նյարդամկանային հանգույցներով58,59:
Ուտրոֆինին կապող գործընկերները լայնորեն նման են դիստրոֆիններին, թեև նկարագրված են որոշ հիմնական տարբերություններ:Օրինակ, դիստրոֆինը փոխազդում է β-DG-ի հետ իր WW տիրույթի միջոցով, որը կայունացվում է ZZ տիրույթով (անունը ստացել է երկու ցինկի իոններ կապելու իր ունակության պատճառով) իր CT տարածքում, որտեղ ցիստեինաթթվի 3307-3354 մնացորդները հատկապես կարևոր են այս փոխազդեցության համար60: ., 61. Ուտրոֆինը նաև կապվում է β-DG-ի հետ WW/ZZ տիրույթի միջոցով, սակայն այս փոխազդեցությունն ապահովող ճշգրիտ մնացորդները տարբերվում են դիստրոֆինի մնացորդներից (3307–3345 դիստրոֆինում և 3064–3102՝ ուտրոֆինում) 60,61:Կարևորն այն է, որ ուտրոֆինի կապը β-DG-ին մոտ 2 անգամ ավելի ցածր էր՝ համեմատած դիստրոֆին 61-ի հետ: Հաղորդվում է, որ դիստրոֆինը միանում է F-ակտինին սպեկտրինի կրկնությունների միջոցով 11-17, մինչդեռ ուտրոֆինի նմանատիպ վայրերը չեն կարող կապվել F-ակտինի հետ, նույնիսկ բարձր կոնցենտրացիաներ, բայց կարող են փոխազդել իրենց CH-տիրույթների միջոցով:Գործողություն 62,63,64.Վերջապես, ի տարբերություն դիստրոֆինի, ուտրոֆինը չի կարող կապվել միկրոխողովակներին51:
Կենսամեխանիկորեն, ուտրոֆին սպեկտրինի կրկնությունները ունեն հստակ բացվող օրինաչափություն՝ համեմատած դիստրոֆինի հետ65:Ուտրոֆին-սպեկտրինը կրկնում է ավելի բարձր ուժերի տեղակայումը, որը նման է տիտինին, բայց ոչ դիստրոֆինին65:Սա համահունչ է դրա տեղայնացմանը և դերին կոշտ առաձգական ուժի փոխանցման մեջ ջիլների միացումներում, բայց կարող է ուտրոֆինին ավելի քիչ հարմար դարձնել կծկման հետևանքով առաջացած բուֆերային ուժերում մոլեկուլային զսպանակ գործելու համար 65:Միասին այս տվյալները ցույց են տալիս, որ մեխանոփոխադրման և մեխանոբուֆերացման կարողությունները կարող են փոփոխվել ուտրոֆինի գերարտահայտման առկայության դեպքում, հատկապես հաշվի առնելով տարբեր կապող գործընկերներ/մեխանիզմներ, սակայն դա պահանջում է հետագա փորձարարական ուսումնասիրություն:
Ֆունկցիոնալ տեսանկյունից, այն փաստը, որ ենթադրվում է, որ ուտրոֆինը ունի դիստրոֆինի նման ազդեցություն, այն դարձնում է DMD66,67-ի բուժման հնարավոր թիրախ:Փաստորեն, որոշ DMD հիվանդներ ցույց են տվել, որ գերարտահայտում են ուտրոֆինը, հնարավոր է որպես փոխհատուցող մեխանիզմ, և ֆենոտիպը հաջողությամբ վերականգնվել է ուտրոֆինի գերարտահայտմամբ մկան մոդելում 68:Թեև ուտրոֆինի վերակարգավորումը հավանական թերապևտիկ ռազմավարություն է, ուտրոֆինի և դիստրոֆինի միջև ֆորմալ և ֆունկցիոնալ տարբերության և սարկոլեմայի երկայնքով պատշաճ տեղայնացման միջոցով այս գերարտահայտումը հրահրելու օգտակարության դիտարկումը ուտրոֆինի երկարաժամկետ ռազմավարությունը դեռևս անհասկանալի է դարձնում:Հատկանշական է, որ իգական սեռի կրիչները ցույց են տալիս ուտրոֆինի արտահայտման խճանկարային օրինաչափություն, և դիստրոֆինի և ուտրոֆինի հարաբերակցությունը կարող է ազդել այս հիվանդների մոտ ընդլայնված կարդիոմիոպաթիայի աստիճանի վրա,69 թեև փոխադրողների մկների մոդելները ցույց են տվել:.
Դիստրոգլիկան ենթահամալիրը բաղկացած է երկու սպիտակուցներից՝ α- և β-դիստրոգլիկան (α-, β-DG), երկուսն էլ տառադարձվել են DAG1 գենից, իսկ հետո հետթարգմանաբար տրոհվել երկու բաղադրիչ սպիտակուցների 71:α-DG-ն բարձր գլիկոզիլացված է DGC-ների արտաբջջային առումով և ուղղակիորեն փոխազդում է պրոլինի մնացորդների հետ լամինին α2-ում, ինչպես նաև ագրին72-ի և պիկակուլինի73-ի և դիստրոֆինի CT/CR շրջանի հետ՝73,74,75,76:O-կապակցված գլիկոզիլացումը, հատկապես սերինի մնացորդները, անհրաժեշտ է ECM-ի հետ դրա փոխազդեցության համար:Գլիկոզիլացման ուղին ներառում է բազմաթիվ ֆերմենտներ, որոնց մուտացիաները հանգեցնում են մկանային դիստրոֆիայի (տես նաև Աղյուսակ 1):Դրանք ներառում են O-mannosyltransferase POMT2, fucutin և fucutin-related protein (FKRP), երկու ռիբիտոլ ֆոսֆոտրանսֆերազներ, որոնք ավելացնում են տանդեմ ռիբիտոլ ֆոսֆատներ հիմնական գլիկանին և LARGE1 սպիտակուցը, որը ավելացնում է քսիլոզա և գլյուկոզա:Գծային ուրոնաթթվի պոլիսախարիդ, որը նաև հայտնի է որպես մատրիցային գլիկան՝ գլիկանի վերջում77:FKRP-ն ներգրավված է նաև ECM-ի մշակման և պահպանման գործում, և դրա մուտացիաները հանգեցնում են α2-ի և α-DG77,78,79 լամինինի արտահայտման նվազմանը:Բացի այդ, FKRP-ն կարող է նաև ուղղորդել բազալ շերտի և սրտի արտաբջջային մատրիցայի ձևավորումը գլիկոզիլացված ֆիբրոնեկտին 80-ի միջոցով:
β-DG-ն պարունակում է PPxY կապող մոտիվ, որն ուղղակիորեն տեղայնացնում և անջատում է YAP12-ը:Սա հետաքրքիր բացահայտում է, քանի որ ենթադրում է, որ DGC-ն կարգավորում է կարդիոմիոցիտների բջջային ցիկլը:Նորածինների կարդիոմիոցիտներում α-DH-ը փոխազդում է ագրինի հետ, ինչը նպաստում է սրտի վերականգնմանը և DGC76-ի լիզմանը բջիջների հասունացման պատճառով:Երբ կարդիոմիոցիտները հասունանում են, ագգրինի արտահայտությունը նվազում է հօգուտ լամինինի, որը, ենթադրաբար, նպաստում է բջջային ցիկլի դադարեցմանը76:Morikawa12-ը ցույց է տվել, որ դիստրոֆինի և սալվադորի կրկնակի նոկաունը, որը YAP-ի բացասական կարգավորիչ է, հանգեցնում է կարդիոմիոցիտների հիպերտարածմանը ինֆարկտ առաջացնող որովայնում:Սա հանգեցրեց այն հուզիչ գաղափարին, որ YAP-ի մանիպուլյացիան կարող է կլինիկական արժեք ունենալ սրտամկանի ինֆարկտից հետո հյուսվածքների կորուստը կանխելու համար:Այսպիսով, ագրինով պայմանավորված DGC լիզիսը կարող է ներկայացնել առանցք, որը թույլ է տալիս YAP-ի ակտիվացումը և հանդիսանում է սրտի վերականգնման հնարավոր ուղի:
Մեխանիկորեն, α- և β-DG-ն անհրաժեշտ են սարկոլեմայի և բազալային շերտի միջև փոխազդեցությունը պահպանելու համար 81:Ե՛վ α-DG, և՛ α7 ինտեգրինները նպաստում են կոշտային գանգլիոնում ուժի առաջացմանը, և α-DG-ի կորուստը հանգեցնում է սարկոլեմայի տարանջատմանը բազալ շերտից՝ թողնելով կմախքի մկանային հյուսվածքը խոցելի կծկման հետևանքով առաջացած վնասների նկատմամբ:Ինչպես նախկինում նկարագրված է, դիստրոգլիկանային համալիրը կարգավորում է DGC-ների ընդհանուր շրջանառությունը, որտեղ կապակցվելով հարազատ լիգանդի լամինինի հետ, հանգեցնում է β-DG892-ի PPPY-կապող մոտիվի թիրոզին ֆոսֆորիլացման:Այստեղ տիրոզինի ֆոսֆորիլացումը նպաստում է դիստրոֆինի ապամոնտաժմանը, ինչը շեղում է DGC համալիրը:Ֆիզիոլոգիապես այս գործընթացը խիստ կարգավորվում է, ինչը բացակայում է մկանային դիստրոֆիայի դեպքում82, թեև այս պրոցեսը վերահսկող հիմքում ընկած մեխանիզմները լիովին պարզված չեն:
Ցիկլային ձգումը ակտիվացնում է ERK1/2 և AMPK ուղիները դիստրոֆինային համալիրի և հարակից սպիտակուցի պլեկտինի միջոցով83:Միասին, պլեկտինը և դիստրոգլիկանը պահանջվում են ոչ միայն որպես փայտամած գործելու, այլև մեխանոփոխանցմանը մասնակցելու համար, իսկ պլեկտինի տապալումը հանգեցնում է ERK1/2-ի և AMPK83-ի ակտիվության նվազմանը:Պլեկտինը նաև կապվում է ցիտոկմախքի միջանկյալ թելիկ դեզմինի հետ, և դեզմինի գերարտահայտումը բարելավում է հիվանդության ֆենոտիպը mdx:desmin և mdx մկների մոտ, DMD84 կրկնակի նոկաուտ մկնիկի մոդել:Փոխազդելով β-DG-ի հետ՝ պեկտինը անուղղակիորեն կապում է DGC-ն ցիտոկմախքի այս բաղադրիչին։Բացի այդ, դիստրոգլիկանը փոխազդում է աճի գործոն ընկալիչին կապող սպիտակուց 2-ի (Grb2) հետ, որը, ինչպես հայտնի է, մասնակցում է ցիտոկմախքի վերադասավորումներին85:Ցույց է տրվել, որ ինտեգրինի միջոցով Ras-ի ակտիվացումը միջնորդվում է Grb2-ի միջոցով, որը կարող է ապահովել ինտեգրինների և DGC86-ի միջև փոխադարձ կապի հնարավոր ուղի:
α-DH գլիկոզիլացման մեջ ներգրավված գեների մուտացիաները հանգեցնում են այսպես կոչված մկանային դիստրոֆիայի։Դիստրոգլիկանոպաթիաները ցույց են տալիս կլինիկական տարասեռություն, սակայն հիմնականում առաջանում են α-DG-ի և α277 լամինինի փոխազդեցության խախտմամբ:DAG1-ի առաջնային մուտացիաների հետևանքով առաջացած դիստրոֆիգլիկանոզները սովորաբար չափազանց հազվադեպ են, հավանաբար այն պատճառով, որ դրանք սաղմնային մահացու են87, այդպիսով հաստատելով ECM-ի հետ բջջային կապի անհրաժեշտությունը:Սա նշանակում է, որ դիստրոֆիկ գլիկանի հիվանդությունների մեծ մասը առաջանում է գլիկոզիլացման հետ կապված սպիտակուցի երկրորդային մուտացիաների պատճառով:Օրինակ, POMT1-ի մուտացիաները առաջացնում են ծայրահեղ ծանր Ուոքեր-Վարբուրգի համախտանիշ, որը բնութագրվում է անէնցեֆալիայով և զգալիորեն կրճատվում է կյանքի տեւողությունը (3 տարուց պակաս)88:Այնուամենայնիվ, FKRP մուտացիաները հիմնականում դրսևորվում են որպես վերջույթների գոտի մկանային դիստրոֆիա (LGMD), որը սովորաբար (բայց ոչ միշտ) համեմատաբար մեղմ է:Այնուամենայնիվ, FKRP-ի մուտացիաները ցուցադրվել են որպես WWS89-ի հազվագյուտ պատճառ:FKRP-ում հայտնաբերվել են բազմաթիվ մուտացիաներ, որոնցից հիմնադիր մուտացիան (c.826>A) ամենից հաճախ առաջացնում է LGMD2I90:
LGMD2I-ը համեմատաբար թեթև մկանային դիստրոֆիա է, որի պաթոգենեզը հիմնված է արտաբջջային մատրիցայի և ներբջջային ցիտոկմախքի միջև կապի խախտման վրա:Այս գեների մուտացիաներով հիվանդների մոտ գենոտիպի և ֆենոտիպի միջև կապն ավելի քիչ պարզ է, և իսկապես այս հայեցակարգը կիրառելի է այլ DSC սպիտակուցների համար:Ինչո՞ւ են FKRP մուտացիաներով որոշ հիվանդներ ցույց տալիս հիվանդության ֆենոտիպ, որը համապատասխանում է WWS-ին, մինչդեռ մյուսներն ունեն LGMD2I:Այս հարցի պատասխանը կարող է ընկած լինել i) գլիկոզիլացման ուղու որ փուլի վրա է ազդում մուտացիան, կամ ii) հիպոգլիկոզիլացման աստիճանը տվյալ քայլում:α-DG-ի հիպոգլիկոզիլացումը դեռևս կարող է թույլ տալ որոշակի աստիճանի փոխազդեցություն ECM-ի հետ՝ հանգեցնելով ավելի մեղմ ընդհանուր ֆենոտիպի, մինչդեռ նկուղային թաղանթից տարանջատումը մեծացնում է հիվանդության ֆենոտիպի ծանրությունը:LGMD2I-ով հիվանդների մոտ նույնպես զարգանում է DCM, թեև դա ավելի քիչ փաստագրված է, քան DMD-ն, ինչը դրդում է այս մուտացիաները կարդիոմիոցիտների համատեքստում հասկանալու հրատապությանը:
Սարկոսպան-սարկոգլիկան ենթահամալիրը նպաստում է DHA-ի առաջացմանը և անմիջականորեն փոխազդում է β-DH-ի հետ:Սրտի հյուսվածքում կա չորս միակողմանի սարկոգլիկան՝ α, β, γ և δ91:Վերջերս նկարագրվել է, որ c.218C>T սխալ մուտացիան SGCA գենի էկզոն 3-ում և մասնակի հետերոզիգոտ ջնջումը 7-8 էկզոններում առաջացնում է LGMD2D92:Սակայն այս դեպքում հեղինակները չեն գնահատել սրտի ֆենոտիպը։
Այլ խմբեր պարզել են, որ SGCD-ն խոզի93 և մկնիկի94 մոդելներում հանգեցնում է սպիտակուցի արտահայտման նվազեցմանը սարկոգլիկան ենթահամալիրում՝ խաթարելով DGC-ների ընդհանուր կառուցվածքը և հանգեցնելով DCM-ի:Ի լրումն, SGCA, SGCB կամ SGCG մուտացիաներով բոլոր հիվանդների 19%-ի մոտ հաղորդվել է ընդլայնված կարդիոմիոպաթիա, և բոլոր հիվանդների 25%-ին անհրաժեշտ է եղել նաև շնչառական աջակցություն95:
Սարկոգլիկանի (SG) δ-ի ռեցեսիվ մուտացիաները հանգեցնում են սարկոգլիկանի կոմպլեքսների և, հետևաբար, DGC-ի նվազեցմանը կամ ամբողջական բացակայությանը սրտի հյուսվածքում և պատասխանատու են LGMD-ի և դրա հետ կապված DCM96-ի համար:Հետաքրքիր է, որ SG-δ-ի դոմինանտ-բացասական մուտացիաները հատուկ են սրտանոթային համակարգին և հանդիսանում են ընտանեկան ընդլայնված կարդիոմիոպաթիայի պատճառ97:Ցույց է տրվել, որ SG-δ R97Q և R71T գերիշխող-բացասական մուտացիաները կայունորեն արտահայտված են առնետների կարդիոմիոցիտներում՝ առանց ընդհանուր DGC98-ի էական խանգարումների:Այնուամենայնիվ, այս մուտացիաները կրող սրտի բջիջները ավելի ենթակա են սարկոլեմայի վնասման, թափանցելիության և մեխանիկական դիսֆունկցիայի՝ մեխանիկական սթրեսի պայմաններում՝ համահունչ DCM98 ֆենոտիպին:
Sarcospan-ը (SSPN) 25 կԴա տետրասպանին է, որը տեղայնացված է սարկոգլիկան ենթահամալիրում և ենթադրվում է, որ այն ծառայում է որպես սպիտակուցային փայտամած99,100:Որպես սպիտակուցային փայտամած՝ SSPN-ը կայունացնում է α-DG99,101-ի տեղայնացումը և գլիկոզիլացումը:Պարզվել է, որ SSPN-ի գերարտահայտումը մկների մոդելներում մեծացնում է կապը մկանների և լամինինի միջև 102:Բացի այդ, ցույց է տրվել, որ SSPN-ը փոխազդում է ինտեգրինների հետ, ինչը ենթադրում է կողոսկրերի երկու կոմիսուրների՝ DGC-ի և ինտեգրին-տալին-վինկուլին գլիկոպրոտեինի կառուցվածքի միջև փոխադարձ կապի աստիճանը100,101,102:SSPN-ի նոկդաունը նաև հանգեցրել է α7β1-ի աճի մկան կմախքի մկաններում:
Վերջերս կատարված ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ sarcospan-ի գերարտահայտումը ուժեղացնում է α-DG-ի հասունացումը և գլիկոզիլացումը սրտի հյուսվածքում՝ անկախ գալակտոզիլամինատրանսֆերազա 2-ի (Galgt2) միջակայքից DMD-ի mdx մկնիկի մոդելում՝ դրանով իսկ թեթևացնելով հիվանդության ֆենոտիպը 101-ով: ECM-ը, դրանով իսկ առավելագույնս մեղմելով հիվանդությունը:Ավելին, նրանք ցույց են տվել, որ sarcospan-ի գերարտահայտումը նվազեցնում է β1D ինտեգրինի փոխազդեցությունը DGC-ների հետ՝ ընդգծելով սարկոսպանի հնարավոր դերը ինտեգրինային բարդույթների կարգավորման գործում101:
Սինտրոֆինները փոքր (58 կԴա) սպիտակուցների ընտանիք են, որոնք տեղայնացվում են DGCs-ում, իրենք չունեն ներքին ֆերմենտային ակտիվություն և ծառայում են որպես մոլեկուլային ադապտերներ103,104:Հայտնաբերվել են հինգ իզոֆորմներ (α-1, β-1, β-2, γ-1 և γ-2), որոնք ցույց են տալիս հյուսվածքներին հատուկ արտահայտություն, ընդ որում α-1 իզոֆորմը հիմնականում արտահայտված է գծավոր մկանային հյուսվածքում 105:Սինտրոֆինները կարևոր ադապտեր սպիտակուցներ են, որոնք հեշտացնում են դիստրոֆինի և ազդանշանային մոլեկուլների միջև հաղորդակցությունը, ներառյալ նեյտրոնային ազոտային օքսիդի սինթազը (nNOS) կմախքի մկաններում106:α-սինտրոֆինը ուղղակիորեն փոխազդում է դիստրոֆին 16-17 սպեկտրինի կրկնվող տիրույթի հետ, որն իր հերթին կապվում է nNOS106,107 PDZ կապող մոտիվին։
Սինտրոֆինները նաև փոխազդում են դիստրոբրեվինի հետ PH2 և SU կապող տիրույթների միջոցով, ինչպես նաև փոխազդում են ակտինի ցիտոկմախքի հետ 108:Իրոք, սինտրոֆինները, թվում է, հատկապես կարևոր դեր են խաղում ցիտոկմախքի դինամիկայի կարգավորման մեջ, և α և β իզոֆորմները կարող են ուղղակիորեն փոխազդել F-ակտին 108-ի հետ և այդպիսով, հավանաբար, դեր են խաղում լարվածության կարգավորման և բջջային բիոմեխանիկայի կարգավորման մեջ: ազդեցություն.Բացի այդ, սինտրոֆինները Rac1109-ի միջոցով կարգավորում են ցիտոկմախքը:
Սինտրոֆինի մակարդակների մոդուլավորումը կարող է վերականգնել ֆունկցիան, և մինի-դիստրոֆինի օգտագործմամբ վերջերս կատարած ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ ΔR4-R23/ΔCT կոնստրուկցիան ի վիճակի է վերականգնել α-սինտրոֆին, ինչպես նաև այլ DGC սպիտակուցներ WT mdx կարդիոմիոցիտների հետ համեմատելի մակարդակներում:
Բացի ցիտոկմախքի կարգավորման գործում իրենց դերից, սինտրոֆինները նաև լավ փաստագրված են իոնային ալիքների կարգավորման մեջ 111,112,113:Սինտրոֆինների PDZ-կապող մոտիվը կարգավորում է սրտի լարման կախված Nav1.5111 ալիքը, որն առանցքային դեր է խաղում սրտի գրգռվածության և հաղորդունակության հաստատման գործում:Հետաքրքիրն այն է, որ mdx մկնիկի մոդելում Nav1.5 ալիքները կարգավորվել են, իսկ սրտի ռիթմի խանգարումներ՝ կենդանիների մոտ 111:Բացի այդ, մեխանիկական զգայուն իոնային ալիքների ընտանիքը՝ անցողիկ ընկալիչի պոտենցիալ ալիքը (TRPC), ցուցադրվել է, որ կարգավորվում է α1-սինտրոֆինով սրտի հյուսվածքում 113, իսկ TRPC6 արգելակումը բարելավում է առիթմիաները DMD112 մկնիկի մոդելում:Հաղորդվել է, որ DMD-ում TRPC6-ի ակտիվության բարձրացումը հանգեցնում է սրտի ռիթմի խանգարումների, որոնք ազատվում են PKG 112-ի հետ համակցվելիս:Մեխանիկորեն, դիստրոֆինի սպառումը նպաստում է [Ca2+]i-ի ձգվող ներհոսքին, որը գործում է TRPC6-ից վերև՝ ակտիվացնելու այն, ինչպես ցույց է տրված կարդիոմիոցիտներում և անոթային հարթ մկանային բջիջներում112,114:TRPC6-ի գերակտիվացումը ձգվելու համար այն դարձնում է հիմնական մեխանոսենսոր և հնարավոր թերապևտիկ թիրախ DMD112,114-ում:
Դիստրոֆինի կորուստը հանգեցնում է ամբողջ DGC համալիրի լիզիզի կամ ընդգծված ճնշման՝ մեխանոպաշտպանիչ և մեխանոփոխադրման բազմաթիվ գործառույթների հետագա կորստով, ինչը հանգեցնում է DMD-ի գծավոր մկանային հյուսվածքի աղետալի ֆենոտիպին:Հետևաբար, կարող է խելամիտ լինել համարել, որ RSK-ները աշխատում են համատեղ, և որ առանձին բաղադրիչները կախված են այլ բաղադրիչների առկայությունից և գործելուց:Սա հատկապես ճիշտ է դիստրոֆինի համար, որը, ըստ երևույթին, անհրաժեշտ է կարդիոմիոցիտներում սարկոլեմայի համալիրի հավաքման և տեղայնացման համար:Յուրաքանչյուր բաղադրիչ ունի յուրահատուկ դեր՝ նպաստելով սարկոլեմայի ընդհանուր կայունացմանը, հիմնական օժանդակ սպիտակուցների տեղայնացմանը, իոնային ուղիների և գեների արտահայտման կարգավորմանը, իսկ DGC-ում մեկ սպիտակուցի կորուստը հանգեցնում է ամբողջ սրտամկանի դիսկարգավորմանը:
Ինչպես ցույց է տրված վերևում, շատ DGC սպիտակուցներ ներգրավված են մեխանոփոխադրման և ազդանշանման մեջ, և դիստրոֆինը հատկապես հարմար է այս դերին:Եթե ​​DGC-ն գտնվում է կողոսկրերում, դա հաստատում է այն կարծիքը, որ այն ինտեգրինների հետ միասին մասնակցում է մեխանոփոխանցմանը:Այսպիսով, DGC-ները ֆիզիկապես ենթարկվում են անիզոտրոպ ուժի փոխանցմանը և մասնակցում են ներբջջային միկրոմիջավայրի մեխանոսենսորային և ցիտոկմախքի վերադասավորմանը, որը համապատասխանում է լարվածության մոդելին:Բացի այդ, Dp427m-ը բուֆերացնում է մուտքային բիոմեխանիկական ուժերը՝ ընդլայնելով սպեկտրինի կրկնությունները իր կենտրոնական միջուկի տիրույթում, դրանով իսկ հանդես գալով որպես մեխանոպաշտպանիչ՝ պահպանելով 25 pN փաթաթման ուժը ընդլայնված 800 նմ տիրույթում:Պառակտվելով՝ դիստրոֆինը կարողանում է «բուֆերացնել» կարդիոմիոցիտների կողմից արտադրվող կծկում-թուլացման ուժը10:Հաշվի առնելով սպիտակուցների և ֆոսֆոլիպիդների բազմազանությունը, որոնք փոխազդում են սպեկտրինի կրկնվող տիրույթների հետ, հետաքրքիր է ենթադրել, թե արդյոք սպեկտրինի կրկնվող լուծարումը փոխում է մեխանոզենսունակ սպիտակուցների կապակցման կինետիկան այնպես, ինչպես թալին116,117,118:Սակայն դա դեռ պարզված չէ, և անհրաժեշտ է լրացուցիչ հետաքննություն: